以下為依普定?預(yù)灌封注射器包裝（含人血白蛋白）說明書。
核準(zhǔn)日期：2007年04月10日
修改日期：2019年09月29日
依普定?
人促紅素注射液使用說明書
請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用
運動員慎用
本品可能導(dǎo)致死亡率上升，增加患者嚴(yán)重心血管事件、血栓事件和卒中的風(fēng)險，刺激患者腫瘤生長。
（詳見注意事項）
【藥品名稱】
通用名：人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）
商品名：依普定
英文名：Human Erythropoietin Injection（CHO Cell）
漢語拼音：Ren Cuhongsu Zhusheye(CHO Xibao)
【成 份】基因重組人紅細(xì)胞生成素。 基因重組CHO細(xì)胞表達(dá)、純化制得。
輔料為：人血白蛋白、氯化鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸。
【性 狀】本品為無色澄明液體，pH6.9±0.5。
【適 應(yīng) 癥】1、腎功能不全所致貧血，包括透析及非透析病人。
2、外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動員。
【規(guī) 格】（1）2000IU/1ml/支；（2）4000IU/1ml/支；（3）6000IU/1ml/支；（4）10000IU/1ml/支。
【用法用量】
1、腎性貧血
本品應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，皮下注射,每周分2~3次給藥。給藥劑量需依據(jù)病人的貧血程度、年齡及其它相關(guān)因素調(diào)整。
治療期：開始推薦劑量血液透析患者每周100~150IU/kg，非透析病人每周75~100IU/kg。若紅細(xì)胞壓積每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15~30IU/kg增加劑量，但最高增加劑量不可超過30 IU/kg/周。紅細(xì)胞壓積應(yīng)增加到30~33vol%，但不宜超過36vol% 。
維持期：如果紅細(xì)胞壓積達(dá)到30~33 vol%或/和血紅蛋白達(dá)到100~110 克/升，則進(jìn)入維持治療階段。推薦將劑量調(diào)整至治療劑量的2/3然后每2~4周檢查紅細(xì)胞壓積以調(diào)整劑量，避免紅細(xì)胞生成過速，維持紅細(xì)胞壓積和血紅蛋白在適當(dāng)水平。
2、外科圍手術(shù)期的紅細(xì)胞動員
適用于術(shù)前血紅蛋白值在100－130克/升的擇期外科手術(shù)病人（心臟血管手術(shù)除外），使用劑量為150IU/kg體重，每周3次，皮下注射，于術(shù)前10天至術(shù)后4天應(yīng)用，可減輕術(shù)中及術(shù)后貧血，減少對異體輸血的需求，加快術(shù)后貧血傾向的恢復(fù)。用藥期間為防止缺鐵，應(yīng)同時補充鐵劑。
【不良反應(yīng)】
1.一般反應(yīng)：少數(shù)病人用藥初期可出現(xiàn)頭疼、低熱、乏力等，個別病人可出現(xiàn)肌痛、關(guān)節(jié)痛等。絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥，極個別病例上述癥狀持續(xù)存在，應(yīng)考慮停藥。
2.過敏反應(yīng)：極少數(shù)患者用藥后可能出現(xiàn)皮疹或蕁麻疹等過敏反應(yīng)，包括過敏性休克。因此，初次使用本品或重新使用本品時，建議先使用少量，確定無異常反應(yīng)后，再注射全量，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥并妥善處理。
3.心腦血管系統(tǒng)：血壓升高、原有的高血壓惡化和因高血壓腦病而有頭痛、意識障礙、痙攣發(fā)生，甚至可引起腦出血。因此在紅細(xì)胞生成素注射液治療期間應(yīng)注意并定期觀察血壓變化，必要時應(yīng)減量或停藥，并調(diào)整降壓藥的劑量。
4.血液系統(tǒng)：隨著紅細(xì)胞壓積增高，血液粘度可明顯增高，因此應(yīng)注意防止血栓形成。
5.肝臟：偶有GOT、GPT的上升。
6.胃腸：有時會有惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等情況發(fā)生。
【禁 忌 】
1.未控制的重度高血壓患者。
2.對本品及其他哺乳動物細(xì)胞衍生物過敏者，對人血清白蛋白過敏者。
3.合并感染者，宜控制感染后再使用本品。
【注意事項】
特別注意：
1、文獻(xiàn)報道，在慢性腎衰患者的臨床研究中，促紅細(xì)胞生成素類藥品（ESAs）給藥后，當(dāng)血紅蛋白水平≥13g/dL時，患者發(fā)生死亡、嚴(yán)重心血管事件和卒中的風(fēng)險增加。
采用個性化給藥方案，以達(dá)到并保持患者血紅蛋白水平在10g/dL～12g/dL范圍內(nèi)。
臨床研究中，對于血紅蛋白水平≥13g/dL的慢性腎衰患者給予ESAs治療時，其發(fā)生死亡、嚴(yán)重心血管事件和卒中的風(fēng)險較高。對ESAs治療應(yīng)答不充分的慢性腎衰患者發(fā)生心血管事件和死亡的危險比其他患者高。在對癌癥患者進(jìn)行的臨床對照研究中，ESAs可增加死亡和嚴(yán)重心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。這些事件包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭、血透血管通路血栓。這些風(fēng)險的產(chǎn)生可能與血紅蛋白水平在兩周內(nèi)升高超過1g/dL有關(guān)。
2、文獻(xiàn)報道，在對乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、淋巴癌和宮頸癌患者進(jìn)行的臨床研究中，ESAs可縮短患者的生存期和/或增加腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險。
為降低包括嚴(yán)重心血管栓塞事件在內(nèi)的這些風(fēng)險，應(yīng)使用可避免紅細(xì)胞輸注的最小劑量。
ESAs僅用于由骨髓抑制性化療引起的貧血。
ESAs不適用于骨髓抑制治療患者貧血癥狀消除時。
化療療程結(jié)束后，應(yīng)停止使用ESAs。
3、文獻(xiàn)報道，對圍手術(shù)期未進(jìn)行預(yù)防性抗凝處理患者應(yīng)用重組人促紅素可增加患者發(fā)生深部靜脈血栓的幾率。應(yīng)注意深部靜脈血栓的預(yù)防。
4、文獻(xiàn)報道，對于單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）和重癥貧血的患者，伴有或不伴有其他血細(xì)胞減少，有報道伴有促紅素中和抗體出現(xiàn)。上述報道主要見于皮下給予ESAs治療的CRF（慢性腎衰）患者。另有報道，PRCA也見于采用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎過程中給予ESAs的患者。若患者突然對本品失去反應(yīng)，并伴重癥貧血及網(wǎng)織紅計數(shù)降低，應(yīng)立即評估本品失效的原因，包括促紅素中和抗體的出現(xiàn)。如懷疑為與抗促紅素抗體有關(guān)的貧血，則應(yīng)停用ESAs。對抗體介導(dǎo)性貧血患者，應(yīng)永久停用重組人促紅素。因為抗體可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)，也不可換用其他ESAs藥物。
一般注意：
1、生物制品的胃腸外給藥，應(yīng)注意過敏或其它不良反應(yīng)的發(fā)生；
2、本品用藥期間應(yīng)定期檢查紅細(xì)胞壓積（用藥初期每星期一次，維持期每兩星期一次），注意避免過度的紅細(xì)胞生成（確認(rèn)紅細(xì)胞壓積36vol%以下），如發(fā)現(xiàn)過度的紅細(xì)胞生長，應(yīng)采取暫停用藥等適當(dāng)處理。應(yīng)用36000IU/支規(guī)格的本品時，還應(yīng)定期檢查血紅蛋白（每1至2個星期檢查一次），當(dāng)血紅蛋白高于120g/L時，不建議繼續(xù)給藥，如發(fā)現(xiàn)過度的紅細(xì)胞生長，應(yīng)采取適當(dāng)措施。
3、接受治療的CRF患者中罕見有血卟啉病加重。對血卟啉病患者，應(yīng)慎用重組人促紅素。治療期間，可能發(fā)生絕對性或功能性缺鐵。功能性缺鐵時，鐵蛋白水平正常，但轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低，其原因可能是因為不能迅速動員和釋放體內(nèi)的儲存鐵以滿足促紅素刺激作用下骨髓造血加快對鐵的需求。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度應(yīng)≥20%，鐵蛋白應(yīng)≥100ng/ml。本品治療前和治療期間，應(yīng)對患者進(jìn)行鐵狀態(tài)評估，評估指標(biāo)包括：轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（指血清鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合能力的比值）和血清鐵蛋白。實際上所有患者最終都需要補鐵以提高或維持轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，使其滿足應(yīng)用本品促進(jìn)的紅細(xì)胞生成所需。手術(shù)病人使用本品，應(yīng)在整個治療過程中補充足夠的鐵用以支持紅細(xì)胞生成并避免儲存鐵的耗盡。
4、本品治療期間會引起血壓升高，因此治療開始前患者血壓應(yīng)得到充分的控制。治療早期，當(dāng)紅細(xì)胞壓積升高時，約25%的透析患者需要開始或加強(qiáng)抗高血壓的治療。應(yīng)用本品治療期間，需嚴(yán)格監(jiān)測和控制患者血壓。應(yīng)告知患者進(jìn)行抗高血壓治療和飲食限制的重要性。若血壓難以控制，減少或停用本品，會使血紅蛋白降低。
如果在任何2周的時間內(nèi)，血紅蛋白上升超過1g/dL，建議減少本品的使用劑量，因為高血壓加重可能與血紅蛋白增長速度過快有關(guān)。對于進(jìn)行血液透析治療的CRF患者，若臨床上具有明顯的缺血性心臟病或充血性心衰，應(yīng)仔細(xì)調(diào)整本品的使用劑量，使血紅蛋白水平達(dá)到并保持在10～12g/dL之間。
5、對具有癲癇發(fā)作或血液?。ㄈ珑牭缎图t細(xì)胞貧血癥，骨髓增生異常綜合癥或高凝血癥）病史患者的用藥安全性和有效性尚未明確。
鑒于治療的前90天，癲癇發(fā)生的風(fēng)險增加，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控血壓和先兆神經(jīng)癥狀。在此期間，患者應(yīng)避免從事有潛在危險的活動如駕駛或操作重型機(jī)械。
6、血液透析期間，使用本品的患者需要加強(qiáng)肝素抗凝治療，以預(yù)防人工腎臟凝血栓塞。對伴有缺血性心臟病或充血性心衰的成年CRF患者治療時，與達(dá)標(biāo)紅細(xì)胞壓積為30%者相比，達(dá)標(biāo)紅細(xì)胞壓積為42%（正常紅細(xì)胞壓積）的患者發(fā)生血栓事件（包括血管通路血栓）的風(fēng)險較高。對于先前就患有心血管疾病的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控。
7、對有心肌梗死、肺動脈栓塞、腦梗塞患者，有藥物過敏癥病史的患者及有過敏傾向的患者應(yīng)慎重給藥。
8、葉酸或維生素B12不足會降低本品療效。嚴(yán)重鋁過多也會影響療效。
9、應(yīng)用本品有時會引起血清鉀輕度升高，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整飲食，若發(fā)生血鉀升高，應(yīng)遵醫(yī)囑調(diào)整劑量。
10、預(yù)灌封注射器有裂縫、破損者，有混濁、沉淀等現(xiàn)象不能使用。本產(chǎn)品開啟后，應(yīng)一次使用完，不得多次使用。
11、運動員慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
對孕婦及哺乳婦女的用藥安全性尚未確立。
【兒童用藥】
對早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒用藥的安全性尚未確立。
【老年用藥】
高齡患者應(yīng)用本品時，要注意監(jiān)測血壓及紅細(xì)胞壓積，并適當(dāng)調(diào)整用藥劑量與次數(shù)。
【藥物相互作用】尚不清楚。
【藥物過量】
可能會導(dǎo)致紅細(xì)胞壓積過高，引起各種致命的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。
【藥理毒理】
1.藥理：紅細(xì)胞生成素是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖、分化。本品能經(jīng)由后期母紅細(xì)胞祖細(xì)胞（CFU-E）引導(dǎo)出明顯的刺激集落的生成效果。在高濃度下，本品亦可刺激早期母紅細(xì)胞祖細(xì)胞（BFU-E）而引導(dǎo)出集落的形成。
2.毒理：
2.1急性毒性：對小鼠、大白鼠及狗靜脈注射的LD50和對生后4天的大白鼠幼鼠注射的LD50，均在20000IU/kg以上。
2.2亞急性毒性、慢性毒性
2.2.1大白鼠 雌、雄大白鼠分別在4周、13周及52周間施行靜脈注射或腹腔注射本品所做的亞急性、慢性毒性實驗結(jié)果顯示，4周、13周及52周間分別以本品按體重80IU/kg/天、20IU/kg/天以上以及10IU/kg/天以上給藥時主要由于本品的藥理作用而引起了多血癥，且長期給藥的結(jié)果會出現(xiàn)骨髓的纖維化發(fā)生。
2.2.2狗 雌、雄狗分別在4周、13周及52周間施行靜脈注射所做的亞急性、慢性毒性實驗結(jié)果顯示，4周、13周及52周間分別以本品按體重200 IU/kg/天、100 IU/kg/天以上以及20 IU/kg/天以上給藥時主要由于本品的藥理作用而引起了多血癥，且長期給藥的結(jié)果會出現(xiàn)骨髓的纖維化發(fā)生，及腎臟的結(jié)構(gòu)變化發(fā)生。
【藥代動力學(xué)】
皮下注射給藥吸收緩慢，2小時后可見血清紅細(xì)胞生成素濃度升高，血藥濃度達(dá)峰值時間為18小時，骨髓為特異性攝取器官，藥物主要為肝臟和腎臟攝取。紅細(xì)胞生成素給藥后大部分在體內(nèi)代謝，動物（大鼠）實驗表明，除肝臟外，還有少部分藥物在腎、骨髓和脾臟內(nèi)降解。腎臟不是紅細(xì)胞生成素的主要排泄器官，使用紅細(xì)胞生成素的貧血患者，藥物以原形經(jīng)腎臟排泄的量小于10%。
【貯 藏】 2 ~ 8℃避光保存及運輸。
【包 裝】 預(yù)灌封注射器，1支/盒，6支/盒
【有 效 期】 32個月
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 《中國藥典》2015年版三部
【批準(zhǔn)文號】 2000IU/1ml/支；國藥準(zhǔn)字S20000007；
4000IU/1ml/支；國藥準(zhǔn)字S20030083；
6000IU/1ml/支；國藥準(zhǔn)字S20030089；
10000IU/1ml/支；國藥準(zhǔn)字S20113007
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：科興生物制藥股份有限公司
生產(chǎn)地址：山東省濟(jì)南市章丘區(qū)埠村街道創(chuàng)業(yè)路2666號
電話：400-888-9496 郵編：250200
網(wǎng)址：to3ya.com
